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Jun 16, 2023

DprE2 è un bersaglio molecolare dell'anti

Nature Communications volume 14, numero articolo: 3828 (2023) Cita questo articolo 1868 Accessi 13 Dettagli metriche alternative Il Mycobacterium tuberculosis è una delle principali cause di morte a livello mondiale dovute a

Nature Communications volume 14, numero articolo: 3828 (2023) Citare questo articolo

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Il Mycobacterium tuberculosis è una delle principali cause di morte a livello mondiale dovuta a un singolo agente infettivo. Pretomanid e delamanid sono nuovi agenti antitubercolari che hanno fatto progressi nel percorso di scoperta di nuovi farmaci. Questi composti sono nitroimidazoli biciclici che agiscono come profarmaci, richiedendo l'attivazione da parte di un enzima micobatterico; tuttavia, i precisi meccanismi d’azione del/i metabolita/i attivo/i non sono chiari. Qui, identifichiamo un bersaglio molecolare di pretomanid e delamanid attivati: la subunità DprE2 della decaprenilfosforibosio-2'-epimerasi, un enzima necessario per la sintesi dell'arabinogalattano della parete cellulare. Forniamo anche prove di un addotto NAD come metabolita attivo di pretomanid. I nostri risultati evidenziano DprE2 come potenziale bersaglio antimicobatterico e forniscono una base per la futura esplorazione dei metaboliti attivi e dello sviluppo clinico di pretomanid e delamanid.

Il Mycobacterium tuberculosis (Mtb), l'agente eziologico della tubercolosi (TBC), è stato classificato come la principale causa di morte per un singolo agente infettivo dal 2014. Sebbene sostituito più recentemente dal COVID-19, che ha avuto un impatto anche sulla diagnostica e sulla segnalazione dei casi, nel 2021 si stima che 10,6 milioni di persone abbiano sviluppato una malattia tubercolare attiva con 1,6 milioni di decessi associati, un esempio del peso globale della tubercolosi1,2. Nonostante una graduale riduzione del tasso di mortalità negli ultimi anni, i ceppi di Mtb multiresistenti (MDR) ed estensivamente resistenti (XDR) continuano a minacciare l’efficacia dell’attuale strategia di trattamento, richiedendo l’urgente introduzione di nuovi agenti chemioterapici e regimi farmacologici. . Attualmente, ci sono 26 farmaci antitubercolari in studi clinici di Fase I, II e III e in programmi di combinazione che perseguono il trattamento efficace delle forme farmacosensibili, MDR e latenti di tubercolosi. Questi farmaci comprendono 17 nuovi composti, 6 farmaci riconvertiti e 3 che hanno ottenuto l'approvazione normativa e vengono utilizzati in una popolazione selezionata di pazienti affetti da MDR-TB2. Due di questi composti approvati sono i 4-nitroimidazoli biciclici, pretomanid (PA-824; Global Alliance for TB Drug Discovery) e delamanid (OPC-67683, Deltyba; Otsuka Pharmaceutical Company) (Fig. 1a), che hanno completato la Fase III clinica studi in terapia di combinazione con risultati positivi3,4. Di conseguenza, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato l’uso di pretomanid in combinazione con linezolid e bedaquilina nel trattamento di specifiche infezioni da tubercolosi5. Oltre alla loro potente attività contro gli isolati clinici MDR, pretomanid e delamanid sono attivi contro la tubercolosi non replicante6,7, espandendo ulteriormente il loro potenziale terapeutico.

a Strutture di pretomanid e delamanid. Il gruppo nitro comune è evidenziato in rosso. b Meccanismo di attivazione del pro-farmaco con ciclo redox F420. Fgd1 catalizza l'ossidazione del glucosio-6-fosfato a 6-fosfogluconolattone, generando F420-H2. Questo coenzima viene poi ossidato dal Ddn nella riduzione dei profarmaci pretomanid o delamanid in forme attive, rigenerando F420. DprE1 catalizza l'ossidazione del DPR (decaprenilfosforil-D-ribosio) in un cheto-intermedio, DPX (decaprenilfosforil-2-chetoribosio), che viene successivamente ridotto da DprE2, generando DPA (decaprenilfosforil-D-arabinosio). I profarmaci attivati ​​inibiscono la riduzione catalizzata da DprE2 di DPX. Il gruppo R rappresenta la porzione decaprenile (C50).

Nonostante l’uso di pretomanid e delamanid negli studi clinici per oltre un decennio, i loro bersagli molecolari precisi sono rimasti sfuggenti. È stato a lungo stabilito che sia pretomanid che delamanid sono profarmaci, che richiedono l'attivazione da parte della nitroreduttasi deazaflavina F420-dipendente, Ddn8 (Fig. 1b), espressa esclusivamente nelle cellule micobatteriche e non nell'ospite9. Gli isolati resistenti clinici e generati in laboratorio presentano mutazioni in Ddn o in uno degli altri cinque geni, tutti essenziali nell'attivazione del pro-farmaco: fbiA, fbiB, fbiC, fbiD o fgd110,11,12. FbiA, FbiB e FbiC sono coinvolti nella sintesi di F420 e Fgd1 è una glucosio-6-fosfato deidrogenasi dipendente da F420 che rigenera la forma ridotta del cofattore F420 per ulteriori cicli con Ddn10 (Fig. 1b). Le mutazioni nel bersaglio molecolare non sono state documentate e ciò ha impedito progressi nella validazione del bersaglio che continua ad essere esplorata.