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Jun 13, 2023

Antibiotici in pipeline clinica a partire da dicembre 2022

The Journal of Antibiotics volume 76, pagine 431–473 (2023) Cita questo articolo 7717 Accessi 2 citazioni 99 Dettagli parametrici alternativi La necessità di nuovi farmaci antibatterici per trattare la crescente

The Journal of Antibiotics volume 76, pagine 431–473 (2023)Citare questo articolo

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La necessità di nuovi farmaci antibatterici per trattare la crescente prevalenza globale di infezioni batteriche resistenti ai farmaci ha chiaramente attirato l’attenzione globale, con una serie di finanziamenti, politiche e iniziative legislative esistenti e future progettate per rilanciare la ricerca e lo sviluppo antibatterici. È essenziale valutare se questi programmi stanno avendo un impatto nel mondo reale e questa revisione continua le nostre analisi sistematiche iniziate nel 2011. Antibatterici ad azione diretta (47), antibatterici non tradizionali a piccole molecole (5) e β-lattamici/ Vengono descritte le combinazioni di inibitori della β-lattamasi (10) in fase di sviluppo clinico a partire da dicembre 2022, così come i tre farmaci antibatterici lanciati dal 2020. È incoraggiante che l'aumento del numero di candidati clinici in fase iniziale osservato nella revisione del 2019 sia aumentato nel 2022, sebbene il numero di candidati clinici in fase iniziale osservato nella revisione del 2019 sia aumentato nel 2022. il numero di prime approvazioni di farmaci dal 2020 al 2022 è stato deludentemente basso. Sarà fondamentale monitorare quanti candidati della Fase I e II passeranno alla Fase III e oltre nei prossimi anni. Si è riscontrata anche una maggiore presenza di nuovi farmacofori antibatterici negli studi in fase iniziale e almeno 18 dei 26 candidati di fase I erano mirati al trattamento delle infezioni da batteri Gram-negativi. Nonostante il promettente gasdotto antibatterico in fase iniziale, è essenziale mantenere i finanziamenti per la ricerca e lo sviluppo antibatterici e garantire che i piani per affrontare i problemi del gasdotto in fase avanzata abbiano successo.

Gli antibiotici rappresentano il fondamento della medicina moderna, ma stanno diventando sempre più inefficaci a causa dei crescenti livelli di resistenza antimicrobica, che minacciano la salute globale. L’impatto negativo delle infezioni resistenti ai farmaci è evidenziato da un’analisi fondamentale del carico globale della resistenza antimicrobica batterica nel 2019, con 1,27 milioni di decessi direttamente attribuiti e 4,9 milioni di decessi associati a batteri resistenti [1]. Lo sviluppo di nuovi antibiotici, in particolare di nuovi chemiotipi o classi in grado di superare i meccanismi di resistenza esistenti, è stato ostacolato dall’incapacità del mercato del sistema sanitario di riconoscere e compensare adeguatamente questi prodotti [2,3,4]. Oltre al miglioramento delle vendite di antibiotici generici, dal 2001 i prezzi degli antibiotici di marca sono diminuiti [5], aggravando le sfide economiche. Il riconoscimento della crisi degli antibiotici ha portato alla creazione di iniziative di finanziamento mirate per lo sviluppo di antibiotici come il Combating Antibiotic-Resistant Bacteria Biopharmaceutical Accelerator (CARB-X) [6], INCATE [7], REPAIR Impact Fund [8] e il Fondo AMR Action Fund [9, 10], sperimentazione di nuovi incentivi per rimborsare le aziende farmaceutiche come il modello di abbonamento "Netflix" [11,12,13,14] e iniziative legislative come PASTEUR (The Pioneering Antimicrobial Subscriptions To End Up impennata di resistenza) legge negli Stati Uniti [15, 16]. Si è verificato anche un aumento del numero di antibatterici “non tradizionali” [17,18,19,20,21] attivamente valutati negli studi clinici [21, 22]. Gli antibatterici non tradizionali possono essere piccole molecole, anticorpi monoclonali (mAb), proteine ​​o bioterapici vivi come batteri e batteriofagi che influenzano principalmente la crescita o la virulenza dei batteri indirettamente con meccanismi variabili come il legame delle tossine, la riduzione dell'aderenza cellulare, l'inibizione dei bersagli antivirulenti e dei farmaci modifica della resistenza [21].

Per valutare se queste attività stanno migliorando lo status quo, abbiamo monitorato lo sviluppo di farmaci antibatterici dal 2011 con revisioni pubblicate nel 2019 [23], 2015 [24], 2013 [25] e 2011 [26]. Sono disponibili revisioni complementari con approcci e analisi diversi (ma spesso con poche o nessuna struttura chimica). I Pew Trusts hanno sviluppato un tracker online che consente la visualizzazione dei cambiamenti in corso dal 2014 al 2020 [27], ma il loro progetto sulla resistenza agli antibiotici è stato interrotto nel dicembre 2021 [28]. Nel 2022, l’OMS ha pubblicato un rapporto sugli agenti antibatterici nello sviluppo sia preclinico che clinico nel 2021 [22] e un articolo di giornale nel 2022 [21]. L’OMS ha inoltre recentemente rivisto la pipeline di vaccini antibatterici preclinici e clinici [29]. Una revisione del 2021 ha analizzato criticamente il motivo per cui i composti con attività Gram-negativa (G-ve) sono stati ritirati dalla pipeline negli ultimi dieci anni [30], mentre due revisioni del 2020 hanno coperto sia la pipeline antibatterica clinica [31] che preclinica [32], un terzo fornisce una panoramica dei "nuovi" agenti antibatterici in vari stadi di sviluppo [33]. Sono state pubblicate anche recensioni di brevetti del periodo 2010-2021 incentrati su composti con attività contro batteri G-ve multiresistenti (MDR) [34], combinazioni antibatteriche [35] e strategie di scoperta [36].