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Jul 23, 2023

Progettazione, sintesi e studi in silico della chinolina

Scientific Reports volume 12, numero articolo: 14019 (2022) Cita questo articolo 1857 Accessi a 10 citazioni Dettagli metrici In questo studio, 18 nuovi derivati ​​del benzo[d]imidazolo a base di chinolina sono stati

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 14019 (2022) Citare questo articolo

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In questo studio, 18 nuovi derivati ​​del benzo[d]imidazolo a base di chinolina sono stati sintetizzati e valutati per il loro potenziale inibitorio dell'α-glucosidasi. Tutti i composti della serie tranne 9q hanno mostrato una significativa inibizione dell'α-glucosidasi con valori IC50 nell'intervallo 3,2 ± 0,3–185,0 ± 0,3 µM, rispetto al farmaco standard acarbosio (IC50 = 750,0 ± 5,0 µM). Uno studio cinetico ha indicato che il composto 9d, in quanto derivato più potente contro l'α-glucosidasi, era un inibitore di tipo competitivo. Inoltre, lo studio del docking molecolare ha rivelato le efficaci interazioni di legame di 9d con il sito attivo dell'enzima α-glucosidasi. I risultati indicano che i composti progettati hanno il potenziale per essere ulteriormente studiati come nuovi agenti antidiabetici.

Il diabete mellito (DM) è una malattia metabolica cronica caratterizzata da iperglicemia, con un disturbo del metabolismo dei carboidrati, dei grassi e delle proteine ​​nell'organismo1. Il DM è noto come un’importante minaccia per la salute pubblica con circa 450 milioni di casi in tutto il mondo nel 2019. Si prevede che questo numero salirà a 700 milioni entro il 2045 in tutto il mondo, confermando che sono necessarie ulteriori azioni in questo campo2,3. Il DM a lungo termine può aumentare il rischio di varie complicazioni sanitarie tra cui cecità, insufficienza renale, amputazione del piede, nonché malattie cardiovascolari, retinopatie e renali4. Il diabete mellito di tipo 2 (T2DM), che riguarda circa il 90% di tutti i casi, è classificato come un sottotipo principale di DM. Si è ritenuto che il controllo glicemico potesse rappresentare un'efficace prevenzione e trattamento del T2DM5,6,7.

L'α-glucosidasi (EC 3.2.1.20) è un enzima idrolasi catalitico presente sull'orletto a spazzola dell'intestino tenue che idrolizza oligosaccaridi, trisaccaridi e disaccaridi in glucosio e altri monosaccaridi alle loro estremità non riducenti7,8,9,10. I monosaccaridi prodotti, in particolare il glucosio, entrano nel flusso sanguigno, determinando un'iperglicemia postprandiale che provoca il diabete11,12,13. Pertanto, l’inibizione dell’α-glucosidasi potrebbe ridurre la digestione dei carboidrati, ritardare l’assorbimento del glucosio e, di conseguenza, diminuire i livelli di zucchero nel sangue14,15. L'enzima α-glucosidasi può essere inibito da acarbosio, voglibosio e miglitolo con efficacia subottimale16. Inoltre, la somministrazione a lungo termine del suddetto inibitore può causare diversi effetti collaterali, come dolore addominale, diarrea e flatulenza. Di conseguenza, è altamente necessaria la necessità di inibitori efficaci per colpire l’α-glucosidasi17,18,19.

Negli ultimi decenni, diverse piccole molecole sintetiche tra cui benzo[d]imidazolo20, isatina21 benzo[b]tiofene22 pirimidina23, xantone24, cromene6, azolo18,25 contro l'α-glucosidasi hanno attirato crescente attenzione.

Per quanto riguarda le promettenti proprietà antidiabetiche dello scaffold eterociclico chinolonico e della porzione benzo[d]imidazolica, in questo studio sono state sintetizzate le nuove serie di benzo[d]imidazolo a base di chinolina recanti diversi derivati ​​dell'acetammide e valutati per il loro potenziale di inibizione contro il Enzima α-glucosidasi. Inoltre, sono stati eseguiti studi di docking cinetico e molecolare del composto più potente per valutare il loro modello di inibizione contro l'α-glucosidasi.

Negli ultimi anni sono stati identificati diversi inibitori dell’α-glucosidasi non a base di zucchero. Lo screening casuale della libreria interna ha portato all'introduzione del composto A (Fig. 1) contenente la porzione benzo[d]imidazolica con buona potenza contro l'α-glucosidasi20. La successiva ottimizzazione strutturale di A ha prodotto una serie di nuovi derivati ​​2-fenil-1H-benzo[d]imidazolico (composto B e C) con valori IC50 compresi tra 0,71 e > 100 µM rispetto all'acarbosio come composto controllo positivo con un valore IC50 di 258,53 ± 1,27 µM. Uno studio preliminare sulle relazioni struttura-attività (SAR) ha rivelato che il nucleo del benzo[d]imidazolo ha svolto un ruolo chiave nell'inibizione dell'attività dell'α-glucosidasi17.